Депакин (хроно, хроносфера, энтерик): аналоги, инструкция по применению, цена, состав и отзывы

Дозировка

Одна чаша предназначена для приема минимальной дозы лекарственного препарата — 10 или 15 мг/кг. Увеличивают дозу постепенно, доводя до оптимальной. Детям старше 3 лет рекомендовано принимать по 30 мг/кг в сутки. Взрослым пациентам назначается не менее 20 мг/кг. Пить сироп можно до еды, во время нее или после. От выбранного времени приема не зависит скорость распространения и качество действия активного вещества.

Таблетированный вальпроат назначается взрослым пациентам, страдающим эпилепсией на протяжении долгого времени. Для данной терапии Депакин Хроно 500 назначается для избавления от припадков:

• тонических,
• клонических,
• атонических,
• смешанных.

Эффективен Депакин Хроно 500 при терапии у взрослых пациентов синдрома Леннокса-Гасто, маниакально-депрессивного психоза с биполярным течением.

Обратите внимание! Зачастую причиной возникновения и развития эпилепсии у взрослых становится злоупотреблением спиртосодержащими напитками. Алкоголь не только угнетающе действует на психику больного, страдает вся центральная нервная система пациента.

Побочные явления

Применение вальпроата (особенно при проведении комплексного лечения и одновременном приеме фенобарбитала) может вызвать определенные побочные эффекты:

• замедленная реакция,
• сонливость,
• тремор верхних конечностей,
• спутанность сознания.

Возможны незначительные побочные эффекты в виде нарушения функции печени, но такие проявления не требуют отмены приема препарата. Упаковка для сиропа укомплектована мерной двухсторонней ложкой, что значительно облегчает прием и дозировку лекарства.

Обратите внимание! Строгое соблюдение назначенной дозировки требуется при лечении пациентов всех возрастов, но особенно это касается младенцев от 6 месяцев и до 3 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Не рекомендуется применять это лекарственное средство совместно с ламотриджином (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременно применять вальпроевую кислоту и карбапенемы средства не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Меры предосторожности при применении. Лабораторное исследование функции печени следует проводить перед началом лечения (см. Раздел «Противопоказания») и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска (см

Раздел «Особенности применения»)

Раздел «Противопоказания») и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска (см. Раздел «Особенности применения»)

Лабораторное исследование функции печени следует проводить перед началом лечения (см. Раздел «Противопоказания») и периодически в течение первых 6 месяцев лечения, особенно у пациентов, относящихся к группе риска (см. Раздел «Особенности применения»).

При лечении этим препаратом, особенно в начале, как и при лечении другими противоэпилептическими средствами, может наблюдаться изолированное и временное умеренное повышение уровня трансаминаз без всяких клинических проявлений.

В этом случае рекомендуется провести полное лабораторное обследование (в частности определить уровень протромбина) и, возможно, пересмотреть дозировку препарата и провести повторные анализы в зависимости от изменений показателей.

У детей в возрасте до 3 лет рекомендуется применять вальпроат исключительно в виде монотерапии, предварительно тщательно взвесив терапевтическую пользу от лечения и риск повреждения печени и возникновения панкреатита у пациентов, относящихся к этой возрастной группы.

Перед началом терапии или хирургического вмешательства, а также в случае появления спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется провести анализ крови (определить формулу крови, включая определение количества тромбоцитов, время кровотечения и коагуляционные тесты)

(См. Раздел «Побочные реакции»).

У детей следует избегать одновременного назначения производных салицилатов, поскольку при этом возрастает риск возникновения гепатотоксических явлений (см. Раздел «Особенности применения») и кровотечения.

У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать возможность повышения концентрации свободной формы вальпроевой кислоты в плазме крови и соответственно уменьшить дозу препарата.

Это лекарственное средство не рекомендуется применять пациентам с дефицитом ферментов цикла мочевины. У таких больных описаны случаи гипераммониемии, которые сопровождались ступором или комой.

У детей с невыясненными симптомами со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, случаи цитолиза), летаргией или комой в анамнезе, с задержкой умственного развития, в случае смерти младенца или ребенка в семейном анамнезе до начала лечения вальпроатом необходимо провести исследования метаболизма, особенно тест на аммониемии натощак и после приема пищи.

Хотя при лечении вальпроатом нарушения функции иммунной системы наблюдалось крайне редко, следует тщательно взвесить потенциальную пользу от применения вальпроата и потенциальный риск при назначении препарата больным системной красной волчанкой.

Перед началом лечения пациентов следует предупредить о риске увеличения массы тела, а также принять соответствующие меры, преимущественно диетического характера, чтобы свести это явление к минимуму.

Начиная лечение, необходимо убедиться в отсутствии беременности у женщин детородного возраста, а также в том, что они пользовались эффективными средствами контрацепции перед началом лечения (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Во время лечения вальпроатом употреблять алкогольные напитки не рекомендуется.

Побочные эффекты препарата Депакин

Аллергические реакции (экзантематозная сыпь), в исключительно редких случаях — токсический эпидермальный некроз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, спутанность сознания, очень редко — ступор или летаргия, иногда приводившая к транзиторной коме (могут быть изолированными или ассоциированы с повышением частоты припадков во время терапии; их выраженность уменьшается после отмены или при снижении дозы препарата, наиболее часто такие эффекты возникают при комплексном лечении, особенно с фенобарбиталом, или после резкого повышения дозы вальпроата); очень редко — обратимая деменция, связанная с обратимой мозговой атрофией, которая исчезает через несколько недель или месяцев после отмены препарата, редко — обратимый паркинсонизм; тошнота, рвота, боль в желудке, диарея (часто появляются в начале лечения у некоторых пациентов, они обычно самостоятельно проходят в течение нескольких дней без отмены препарата); умеренная гипераммониемия, не вызывающая изменений функции печени и не требующая отмены препарата (при гипераммониемии, связанной с неврологическими симптомами, необходимо дальнейшее обследование больного, риск возникновения гипераммониемии повышается при применении препарата у больных с дефицитом ферментов карбамидного цикла; сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся ступором и комой у таких больных); снижение уровня фибриногена или увеличение времени кровотечения, обычно без связанных с ними клинических симптомов; часто — тромбоцитопения, редко — анемия, макроцитоз и лейкопения, крайне редко — панцитопения; выпадение волос, легкий тремор рук и сонливость (транзиторного характера и/или зависят от дозы препарата); васкулит; головная боль; увеличение массы тела; редко — потеря слуха (как обратимая, так и необратимая); обратимый синдром Фанкони; редко — нарушение функции почек, периферические отеки, аменорея и нарушение регулярности менструального цикла; нарушения функции печени (редкие сообщения).Условия возникновения нарушений функции печени
При комплексной противосудорожной терапии группу повышенного риска развития гепатита составляют младенцы и дети в возрасте до 3 лет с тяжелой эпилепсией, особенно связанной с повреждением головного мозга, задержкой умственного развития и/или метаболическими или дегенеративными заболеваниями генетического происхождения. У детей в возрасте старше 3 лет частота таких осложнений значительно снижается. В подавляющем большинстве случаев выраженные реакции со стороны печени наблюдаются в течение первых 6 мес лечения, обычно между 2-й и 12-й неделями, и чаще при комплексном противоэпилептическом лечении.Панкреатит. В исключительно редких случаях при приеме вальпроата отмечали тяжелые формы панкреатита, который в отдельных случаях приводил к летальному исходу. Дети в возрасте до 3 лет подвергаются особому риску. Этот риск снижается с возрастом. Факторами риска могут быть тяжелые эпилептические припадки, неврологическая недостаточность или противосудорожная терапия. Расстройства печени при панкреатите повышают риск фатального исхода.Возможные признаки нарушений функции печени
Ранняя диагностика базируется преимущественно на клиническом обследовании

Прежде всего должны быть приняты во внимание симптомы, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска:• неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно: астения, анорексия, усталость, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болью в животе;• рецидив эпилептических припадков.
Рекомендуется поставить в известность пациента (или родителей ребенка), что при появлении таких клинических симптомов необходимо срочно обратиться к врачу за консультацией и немедленно провести клиническое обследование, включая исследование функции печени.Выявление нарушений функции печени
Необходимо проверять функцию печени до начала лечения и периодически в течение первых 6 мес лечения, особенно у пациентов группы риска. К наиболее важным относятся тесты, отражающие белково-синтетическую функцию печени и особенно протромбиновый индекс

При выявлении аномально низкого уровня протромбина, особенно сопровождающегося значительным снижением уровня фибриногена и факторов свертываемости крови, повышением уровня билирубина и трансаминаз, лечение вальпроатом должно быть приостановлено

Если салицилаты были включены в схему лечения, то для предосторожности их прием также прекращают (поскольку салицилаты используют те же пути метаболизма, что и вальпроаты)

Состав и формы выпуска

В составе пилюль Депакин Хроно 300 имеется вальпроат натрия с вальпроевой кислотой, их массовая доля в 1 пилюле составляет 199,8 мг и 87 мг соответственно.

Пилюли Депакин Хроно 500 включают вальпроат натрия в количестве 333,3 мг, а также вальпроевую кислоту, ее массовая доля равна 145 мг. Согласно описанию в Депакин Хроно 300 и 500 также содержаться:

• Диоксид Si коллоидный
• Гидроксипропилметилцеллюлоза
• Макрогол
• Ti диоксид
• Водная дисперсия полиакрилата
• Сахаринат Na
• Этилцеллюлоза
• Тальк.

Депакин порошок (Хроносфера) выпускается в дозировках 100 мг (100 мг + 29,03 мг), 250 мг (166,76 мг + 72,61 мг), 500 мг (333,3 мг + 145,14 мг), 750 мг (500,06 мг + 217,75 мг), 1000 мг (666,6 мг + 290,27 мг). Также присутствуют:

• Глицерола дибегенат
• Парафин в твердом виде
• Диоксид Si коллоидный водный.

Цена на таблетки: от 570 до 1035 руб.

Депакин сироп включает вальпроат натрия в количестве 57,64 мг. Также присутствуют:

• Раствор сорбита
• Соляная кислота (концентрат)
• Сахароза
• Метилпарабен
• Вкусовая добавка
• Глицерин
• Гидроксид Na
• Вода
• Пропилпарабен.

Продолговатые таблетки с риской, молочно-белого оттенка, без выраженного запаха помещены во флакончик по 30 шт. (дозировка 500 мг) и 100 шт. (дозировка 300 мг).

Порошок представлен микрогранулами белого цвета с легким желтоватым оттенком. Выпускается в пакетах из трехслойного комплекса. Внутри пачки имеется 30 или 50 пак.

Сироп представлен прозрачной однородной жидкостью желтоватого оттенка с выраженным ароматом вишни. Реализуется во флаконах объемом 150 мл.

Особенности состава

Для лечения различных видов эпилепсий, ставших результатом родовой травмы, вызванных алкогольной зависимостью, травмами, инфекционными и воспалительными заболеваниями самым эффективным признан Депакин Хроносфера, инструкция по применению которого дает возможность получить самую подробную информацию о составе препарата, правилах его приема, возможных побочных эффектах.

Терапевтическое действие препарата обеспечивается наличием в составе:

• вальпроата натрия,
• вальпроевой кислоты.

Количество данных веществ в одной таблетке зависит от дозировки. Так, например, в одной таблетке Депакина Хроносферы 300 содержится вальпроата натрия 199,8 мг и вальпроевой кислоты 87 мг. Это соответствует содержанию 300 мг вальпроата натрия. Помимо активных действующих веществ в состав препарата входят и вспомогательные компоненты:

• метилгидроксипропилцеллюлоза;
• натрия сахаринат;
• этилцеллюлоза;
• коллоидный гидратированный диоксид кремния.

активного вещества достигает 100%.

Выпускается в таблетках пролонгированного (продленного) действия, легкорастворимых, расфасованных по пакетам, а также в гранулах и в виде сиропа, что обеспечивает легкий и удобный прием пациентам как старшего, так и младшего поколений.

Форма выпуска препарата позволяет проводить терапию у детей младшего возраста.

Сироп

Назначается детям и взрослым для лечения различных видов эпилепсии. Особой эффективностью отличается Депакин Хроно 300 при проведении терапевтических мероприятий в ходе лечения эпилепсии, сопровождающейся припадками:

• миоклоническими,
• тонико-клоническими,
• атоническими,
• смешанными.

Активное действующее вещество полностью усваивается в организме больного. Распространение его ограничено внеклеточной жидкостью и кровью.

Лечение эпилепсии с помощью Депакина Хроно 300 запрещено в том случае, если в терапии нуждается пациент в возрасте младше 3 лет.

Положительного эффекта можно добиться при лечении фокальной эпилепсии, сопровождающейся припадками:

• простыми и сложными;
• вторичными генерализованными;
• специфическими синдромами.

Несмотря на высокую результативность, которая отличает таблетки, существует и ряд противопоказаний к применению. Особое место занимает индивидуальная непереносимость к отдельным компонентам. Не рекомендуется принимать Депакин Хроно 300 при наличии острого и хронического гепатита, печеночной недостаточности, геморрагического диатеза, сбоя в работе поджелудочной железы.

Под воздействием вальпроевой кислоты повышается противоэпилептическая (противосудорожная) активность ЦНС, снижается возбудимость и возрастает противосудорожная готовность.

Депакин сироп отличается способностью быстро впитываться, оказывая седативное действие, но принимать его при беременности и в период лактации следует с осторожностью, строго по назначению лечащего врача. Терапию с использованием данного лекарства проходят беременные женщины только в тех случаях, когда риск для плода признан минимальным

Терапию с использованием данного лекарства проходят беременные женщины только в тех случаях, когда риск для плода признан минимальным.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая средняя суточная доза вальпроата натрия составляет 20-30 мг / кг для детей и взрослых. Суточные дозы более 35 мг / кг для детей и 30 мг / кг для взрослых очень редко необходимы при монотерапии препаратом.

Терапевтический эффект, как правило, наблюдается, когда концентрация в плазме крови достигает 40-100 мг / л (278-694 мкмоль / л).

Дозу следует уменьшить, если концентрации препарата в плазме крови остаются выше 200 мг / л (1388 ммоль / л). Уровень препарата в плазме также рекомендуется определять при применении дозы 50 мг / кг в сутки или выше.

Образцы крови для определения концентрации вальпроевой кислоты желательно брать утром перед приемом первой дозы препарата.

Монотерапия первой линии.

Независимо от возраста пациента лечение вальпроатом натрия следует начинать постепенно : начальная суточная доза должна составлять примерно 10 мг / кг с последующим повышением на 5 мг / кг каждые 2-3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 1 недели.

Комбинация с другими противоэпилептическими средствами.

Дозу препарату титруют постепенно , в течение, примерно, 2 недель до достижения оптимальной дозы, которая, как правило, аналогична дозе, применяется при монотерапии, или несколько выше.

При добавлении препарату в лечебное схемы дозы других противоэпилептических средств следует уменьшить по крайней мере на четверть по двум причинам: из-за индукции ферментов эти препараты увеличивают скорость метаболизма, а, следовательно, и клиренс вальпроевой кислоты, а также из-за того, что вальпроевая кислота замедляет метаболизм других противоэпилептических средств .

Замена других противоэпилептических средств вальпроатом натрия или замена препарату натрия другими противоэпилептическими средствами.

Если планируется заменить противоэпилептическое препарат, применявшийся ранее, на вальпроат, то предыдущий средство следует отменять постепенно. Такая замена должна осуществляться в течение 2-4 недель, но продолжительность периода, когда идет замена, увеличивается в случае, если пациент уже давно болеет эпилепсией, эпилептические припадки должным образом не контролируются или предшествующая терапия проводилась в течение длительного периода времени или схема лечения включала фенобарбитал, примидон и / или фенитоин.

Начальная доза вальпроата натрия составляет 5 мг / кг с последующим повышением на 5 мг / кг каждые 4-5 дней, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 2-3 недель.

Если осуществляют замену препарату натрия другим противоэпилептические средства, то переход следует осуществлять путем постепенного снижения дозы одного препарата и постепенного увеличения дозы другое. Суточные дозы уменьшают постепенно на 5-10 мг / кг / сутки каждые 2-3 дня.

Суточную дозу делят на 3-4 приема.

Пациенты с хорошо контролируемой эпилепсией могут принимать препарат однократно в дозе от 20 до 30 мг / кг.

Препарат желательно принимать во время еды, таблетки необходимо проглатывать целиком.

Если лечение вальпроатом натрия необходимо временно приостановить, суточную дозу следует снижать постепенно на 5-10 мг / кг / сутки каждые 2-3 дня.

Пациенты с почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы через увеличение концентрации вальпроевой кислоты в крови. Это увеличение вызвано снижением концентрации альбумина в плазме крови и почечной экскреции несвязанных метаболитов, обязательно следует учитывать и соответствующим образом уменьшать дозы препарата.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов, получавших вальпроат, описаны случаи нарушения функции печени, в том числе тяжелая печеночная недостаточность.

Пациенты пожилого возраста. Изменения фармакокинетических показателей (увеличение объема распределения и уменьшения связывания с альбуминами плазмы крови, что приводит к увеличению концентрации вальпроевой кислоты в крови). Однако эти изменения, как правило, имеют ограниченное клиническое значение. Дозу следует определять в зависимости от клинического эффекта (контроль эпилептических приступов) и концентрации препарата в крови.

Побочные эффекты и передозировка

При применении Депакина имеется тератогенный риск, не исключено развитие васкулитов. Во время лечения может наблюдаться следующая побочная симптоматика:

• Спутанность сознания
• Впадение в ступор
• Коматозное состояние
• Летаргия
• Развитие переходящей деменции (довольно редко)
• Возникновение тромбоцитопении, лейкопении или же анемии
• Проявление экзантематозных высыпаний
• Признаки токсического некролиза эпидермиса
• Проявление множественной эритемы
• Диагностирование синдрома Стивенса – Джонсона и синдрома Фанкони
• Нарушение работы печени (падает число фибриногена или растет продолжительность течения крови).

При приеме Депакина передозировка обычно проявляется развитием таких симптомов:

• Выраженная гипотония мышц
• Впадение в кому
• Миоз
• Угнетение дыхательного ритма
• Симптомы гипорефлексии
• Развитие метаболического ацидоза
• Резкое снижение АД
• Возникновение сосудистого коллапса
• Признаки повышения внутричерепного давления, что спровоцировано отечностью оболочек головного мозга
• Возникновение гипренатриемии.

Следует провести промывание ЖКТ, прием средств-энтеросорбентов, поддержание эффективного диуреза, осуществление посимптомной терапии. При ряде случаев может назначаться гемодиализ, а также гемоперфузия.

Лечебное действие препарата Депакин

Механизм: препарат повышает содержание специфической аминокислоты (ГАМК-гамма-аминомаслянная кислота) в центральной нервной системе, благодаря этому снижается излишняя возбудимость клеток головного мозга. Всё это приводит к уменьшению потока нервных импульсов к скелетной мускулатуре, тем самым устраняется риск возникновения судорог.

Механизм: блокирует  кальциевые каналы нервных клеток, это препятствует преждевременному разрушению и гибели нервных клеток под действием собственных ферментов. Вальпроевая кислота нормализует процессы метаболизма  и улучшает связи между нейронами. Повышает продолжительность жизни нейронов, стимулируя  факторы роста и увеличивая содержание в нервных клетках специального защитного белка (нейропротективный протеин bcl–2).

• Стимулирует рост нервных клеток и способствует образованию хорошо развитой нейронной сети головного мозга. Данный механизм помогает с успехом применять депакин для лечения энцефалопатической эпилепсии у детей и является препаратом первого выбора в лечении таких заболеваний. При энцефалопатической эпислепсии имеется незрелость нервных структур головного мозга, что формирует в них патологические разряды, провоцирующие эпилептические припадки.
• Оказывает противоопухолевое действие

 Механизм: Вальроивая кислота подавляет активность специального фермента (гистондиацетилаза), который нарушает нормальное созревание клеток и запускает процесс их бесконтрольного размножения.  

Побочные проявления

В ходе проведения тестирования противоэпилептического лекарства были выявлены случаи побочных явлений.

Среди распространённых:

• психоз, раздражительность, энцефалопатия, ступор, энурез и прочие нарушения ЦНС;
• мерцание мушек в глазах, непроизвольные колебательные движения глаз, расстройства зрительной системы;
• гастралгия, гепатит, панкреатит и другие проблемы с пищеварительной системой;
• тромбоцитопения, лейкопения, анемия и прочие нарушения в органах кроветворения;
• необоснованный набор мышечной массы или её снижение;
• аллергические проявления;
• дисфункция эндокринной системы;
• алопеция, гемодиализ.

Для устранения тревожной симптоматики рекомендуется провести следующие мероприятия:

• промыть желудок;
• принять сорбент;
• вызвать форсированный диурез.

Если облегчение не наблюдается, нужно вызвать скорую медицинскую помощь.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к вальпроату натрия, вальпроевой кислоте, вальпроату семинатрия, вальпромиду или какому-либо из компонентов лекарственного препарата;- острый гепатит;- хронический гепатит;- тяжелые заболевания печени (особенно лекарственный гепатит) в анамнезе у пациента и его близких кровных родственников;- тяжелые поражения печени с летальным исходом при применении вальпроевой кислоты у близких кровных родственников пациента;- тяжелые нарушения функции печени или поджелудочной железы;- печеночная порфирия;- установленные митохондриальные заболевания, вызванные мутациями ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG), например синдром Альперса-Хуттенлохера и подозрение на заболевания, обусловленные дефектами γ-полимеразы;- пациенты с установленными нарушениями карбамидного цикла;- одновременное применение с мефлохином, препаратами зверобоя продырявленного;- период беременности при эпилепсии, за исключением случаев отсутствия альтернативных методов лечения;- период беременности при лечении и профилактике биполярных аффективных расстройств;- детский возраст до 6 лет.С осторожностью: заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; врожденные ферментопатии; беременность; угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия); почечная недостаточность (требуется коррекция доз); гипопротеинемия; одновременный прием нескольких противосудорожных препаратов (из-за повышенного риска поражения печени); одновременный прием препаратов, провоцирующих судорожные припадки или снижающих порог судорожной готовности, таких как трициклические антидепрессанты, СИОЗС, производные фенотиазина, производные бутирофенона, хлорохин, бупропион, трамадол (риск провоцирования судорожных припадков); одновременный прием нейролептиков, ингибиторов МАО, антидепрессантов, бензодиазепинов (возможность потенцирования их эффектов); одновременный прием фенобарбитала, примидона, фенитоина, ламотриджина, зидовудина, фелбамата, оланзапина, пропофола, азтреонама, ацетилсалициловой кислоты, непрямых антикоагулянтов, циметидина, эритромицина, карбапенемов, рифампицина, нимодипина, руфинамида (особенно у детей), ингибиторов протеаз (лопинавир, ритонавир), колестирамина (в связи с фармакокинетическими взаимодействиями на уровне метаболизма или связи с белками плазмы крови возможно изменение плазменных концентраций этих препаратов и/или вальпроевой кислоты); одновременное применение карбамазепина (риск потенцирования токсических эффектов карбамазепина и снижения плазменной концентрации вальпроевой кислоты), топирамата или ацетазоламида (риск развития энцефалопатии); имеющаяся недостаточность карнитин пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II (более высокий риск развития рабдомиолиза при приеме вальпроевой кислоты); одновременное применение с эстрогенсодержащими препаратами

Взаимодействия препарата Депакин

Одновременное применение Депакина с препаратами, которые могут вызывать судороги или снижать судорожный порог в зависимости от возможного риска, не рекомендуется или противопоказано. К таким препаратам относится большинство антидепрессантов (трициклические, ингибиторы селективного поглощения серотонина), нейролептики (фенотиазины и бутирофеноны), мефлохин, бупропион и трамадол.Противопоказанные комбинации
Мефлохин — риск возникновения эпилептических припадков у больных с эпилепсией с усилением метаболизма вальпроевой кислоты и конвульсантным эффектом мефлохина.Зверобой — риск снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови и эффективности препарата.Не рекомендуемые комбинации
Ламотригин — повышенный риск тяжелых кожных реакций (синдром токсического некролиза эпидермиса). Повышение концентрации ламотриджина в плазме крови из-за замедления его метаболизма в печени под действием вальпроата

Если такая комбинация необходима, требуется тщательное наблюдение за пациентом.Комбинации, требующие особой осторожности при применении
Карбамазепин — повышается концентрация активного метаболита карбамазепина в плазме крови, появляются признаки его передозировки. Концентрация вальпроевой кислоты в плазме крови снижается из-за усиления ее метаболизма в печени под действием карбамазепина

При одновременном применении необходимо клиническое наблюдение за пациентом, определение концентрации вальпроевой кислоты и карбамазепина в плазме крови, пересмотр дозировки препаратов.Карбапенемы, монобактамы (меропенем, панипенем, азтреонам, имипенем) — опасность появления судорог из-за снижения концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови. Рекомендуется клиническое наблюдение за пациентом, определение концентрации препаратов в плазме крови и, возможно, пересмотр дозировки Депакина во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.Фелбамат — повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке крови и риск передозировки. Необходим клинический и лабораторный контроль, возможен пересмотр дозировки Депакина во время лечения фелбаматом и после его отмены.Фенобарбитал, примидон — повышение концентрации фенобарбитала или примидона в плазме крови с появлением признаков их передозировки, особенно у детей; снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за повышения ее метаболизма в печени под действием фенобарбитала или примидона. Необходимо клиническое наблюдение за пациентом в течение 15 первых дней комбинированного лечения и немедленное уменьшение дозы фенобарбитала или примидона при появлении признаков седации; определение уровня препаратов в плазме крови.Фенитоин — опасность снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови из-за усиления ее метаболизма в печени под действием фенитоина. Рекомендуется клинический контроль за состоянием пациента, определение уровня препаратов в плазме крови и, возможно, изменение их доз.Топирамат — опасность возникновения гипераммониемии или энцефалопатии под действием вальпроевой кислоты принимаемой в комбинации с топираматом

Необходим строгий клинический контроль за состоянием пациента для выявления аммониемии в течение первого месяца лечения и при появлении симптомов, указывающих на ее возникновение.Комбинации, которые следует принимать во внимание
Нимодипин (перорально и парентерально) — усиление гипотензивного эффекта нимодипина из-за повышения его концентрации в плазме крови (ослабление метаболизма вальпроевой кислотой).Прочие формы взаимодействий
Пероральные контрацептивы — вальпроат не обладает ферментредуцирующим эффектом, поэтому не снижает эффективности гестопрогестагенов у женщин, принимающих гормональные средства контрацепции

Фармакокинетика

Биодоступность вальпроата натрия и вальпроевой кислоты при приеме внутрь близка к 100%.
При приеме препарата Депакин хроно 500 мг в дозе 1000 мг/сут Cmin в плазме составляет (44,7±9,8) мкг/мл, а Cmax в плазме — (81,6±15,8) мкг/мл. Tmax составляет 6,58±2,23 ч. Css достигается в течение 3–4 дней регулярного приема препарата.
Средний терапевтический диапазон сывороточных концентраций вальпроевой кислоты составляет 50–100 мг/л. При обоснованной необходимости достижения более высоких концентраций в плазме крови следует тщательно взвешивать соотношение ожидаемой пользы и риска возникновения побочных эффектов, в особенности дозозависимых, т.к. при концентрациях свыше 100 мг/л ожидается увеличение побочных эффектов вплоть до развития интоксикации. При плазменной концентрации свыше 150 мг/л требуется снижение дозы препарата.
Vd зависит от возраста и обычно составляет 0,13–0,23 л/кг или у людей молодого возраста — 0,13–0,19 л/кг.
Связь с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) высокая (90–95%), дозозависимая и насыщаемая. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной и печеночной недостаточностью связь с белками плазмы крови уменьшается. При тяжелой почечной недостаточности концентрация свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты может повышаться до 8,5–20%.
При гипопротеинемии общая концентрации вальпроевой кислоты (свободная + связанная с белками плазмы крови фракции) может не изменяться, но может и снижаться из-за увеличения метаболизма свободной (не связанной с белками плазмы крови) фракции вальпроевой кислоты.
Вальпроевая кислота проникает в цереброспинальную жидкость и головной мозг. Концентрация вальпроевой кислоты в ликворе составляет 10% от соответствующей концентрации в сыворотке крови.
Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко кормящих матерей. В состоянии достижения Css вальпроевой кислоты в сыворотке крови ее концентрация в грудном молоке составляет от 1 до 10% от ее концентрации в сыворотке крови.
Метаболизм осуществляется в печени путем глюкуронирования, а также бета-, омега- и омега1- окисления. Выявлено более 20 метаболитов, метаболиты после омега-окисления обладают гепатотоксическим действием.
Вальпроевая кислота не обладает индуцирующим эффектом на ферменты, входящие в метаболическую систему цитохрома Р450: в отличие от большинства других противоэпилептических препаратов, вальпроевая кислота не влияет на степень как собственного метаболизма, так и метаболизма других веществ, таких как эстрогены, прогестогены и непрямые антикоагулянты.
Вальпроевая кислота преимущественно выводится почками после конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления. Менее 5% вальпроевой кислоты выводится почками в неизмененном виде.
Плазменный клиренс вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией составляет 12,7 мл/мин.
T1/2 составляет 15–17 ч. При комбинации с противоэпилептическими препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, плазменный клиренс вальпроевой кислоты увеличивается, а T1/2 уменьшается, степень их изменения зависит от степени индукции микросомальных ферментов печени другими противоэпилептическими препаратами. Значения T1/2 у детей старше 2-месячного возраста близки к таковым у взрослых.
У пациентов с заболеваниями печени T1/2 вальпроевой кислоты увеличивается. При передозировке наблюдалось увеличение T1/2 до 30 ч. Гемодиализу подвергается только свободная фракция вальпроевой кислоты в крови (10%).
Особенности фармакокинетики при беременности
При увеличении Vd вальпроевой кислоты в III триместре беременности увеличивается ее почечный и печеночный клиренс. При этом, несмотря на прием препарата в постоянной дозе, возможно снижение сывороточных концентраций вальпроевой кислоты. Кроме этого, при беременности может изменяться связь вальпроевой кислоты с белками плазмы крови, что может приводить к увеличению содержания в сыворотке крови свободной (терапевтически активной) фракции вальпроевой кислоты.
По сравнению с формой, покрытой кишечнорастворимой оболочкой, форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах характеризуется следующим:
— отсутствием времени задержки всасывания после приема;
— продленной абсорбцией;
— идентичной биодоступностью;
— меньшим значением Cmax (снижение Cmax примерно на 25%), но с более стабильной фазой плато от 4 до 14 ч после приема;
— более линейной корреляцией между дозой и концентрацией препарата в плазме.